Nel 1912 ha difeso con vigore Ettor e Giovannitti, agitatori anarco-sindacalisti imprigionati e processati sotto l'accusa di omicidio durante un conflitto sindacale a Lawrence, Massachusetts; poi Mooney e Billings, operai antimilitaristi accusati di strage nel 1916; i boscaioli di Centralia (Washington) militanti dell' IWW, rei di avere sparato sugli squadristi dell'American Legion che volevano devastare la loro sede; i tipografi simpatizzanti anarchici Andrea Salsedo e Roberto Elia perseguitati dal Bureau of Investigations al punto che Salsedo si uccise (o fu «suicidato» dalla polizia) volando dal quattordicesimo piano della prigione; Sacco e Vanzetti; Athos Terzani, un giovane antifascista accusato di avere ucciso un compagno nel 1933 durante una sparatoria avvenuta ad Astoria (Long Island) a un raduno delle filofasciste camicie kaki d'America, e molti altri militanti vittime di violenze, di persecuzioni poliziesche, di errori giudiziari. Simpatizzante con la rivoluzione russa nel 1917, Tresca ha mantenuto cordiali rapporti con tutti i rivoluzionari e gli antifascisti, ma verso il 1933, col consolidarsi della dittatura staliniana, trova impossibile collaborare coi comunisti ai quali rimprovera un atteggiamento ispirato a malafede, settarismo, persecuzione dei dissenzienti. Ha anche difeso militanti comunisti trotzkisti perseguitati dagli stalinisti e dalle autorità americane. Comincia cosí a combattere la burocrazia stalinista con lo stesso vigore con cui contrasta il passo ai fascisti e ai mafiosi che vogliono controllare il sindacato degli scaricatori di New York, i longshoremen del fronte del porto. I mafiosi siculo-americani, in prevalenza fascisti, allo scoppio delle ostilità con la Germania seguono l'esempio di Generoso Pope, l'influente proprietario del giornale in lingua italiana "Il progresso italo-americano" che giunto in America dall'Italia come Tresca nel 1904, si era arricchito flirtando col fascismo per poi convertirsi alla democrazia e al rooseveltismo, posizione che anche dal punto di vista affaristico rende di più. Inserito nel mondo sindacalistico americano, Tresca, uomo di grande onestà personale, pur considerandosi sempre un anarchico a poco a poco sposta e limita i suoi interessi al campo dei diritti civili e dei problemi sindacali, rinunciando all'opposizione pratica all'imperialismo americano. A differenza di quanto aveva fatto durante la prima guerra mondiale come militante dell'IWW – organizzazione risolutamente avversa alla partecipazione al «conflitto intercapitalistico» - Tresca aderisce insomma alla logica dell'antifascismo, e tra i due campi in lotta: fascismo e democrazia borghese, finisce per parteggiare per quest'ultima, dando un appoggio critico alle Nazioni Unite. Nella sua vita di combattente Tresca si è creato molti nemici. Diverse sono quindi le ipotesi fatte al momento della sua morte: l'uccisore, un killer professionista che ha sparato a sangue freddo allontanandosi poi con calma nella sera buia a bordo di un'automobile parcheggiata nei pressi dell'incrocio tra la 5a e la 15 strada (ove ha sede "Il Martello"), può essere stato mandato: dall'entourage di Generoso Pope, che Tresca ha diffidato dal metter piede nella Mazzini Society, organizzazione antifascista unitaria; oppure dagli stalinisti, anch'essi diffidati dal penetrare nella Mazzini Society da Tresca che rimproverava loro il massacro degli anarchici compiuto durante la guerra di Spagna; oppure dagli ambienti mafiosi del fronte del porto e del sindacato degli scaricatori. In ogni caso, il killer non viene scoperto. Un processo intentato a un piccolo gangster italo-americano non porta alcuna luce sulla fine di questa emblematica figura dell'anarchismo nuovaiorchese.
